Longevity: Factors and drug therapy

Η μακροβιότητα αποτελεί ένα σημαντικό πεδίο έρευνας, που μόλις τις τελευταίες δεκαετίες, έχει αρχίσει να μελετάται σε βάθος. Η βιβλιογραφία αποκαλύπτει ότι πρόκειται για ένα ιδιαίτερα σύνθετο και πολυπαραγοντικό φαινόμενο που επηρεάζεται από πλήθος γενετικών, επιγενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, ενώ σχετίζεται και με επιλογές στον τρόπο ζωής και ψυχό-κοινωνικές παραμέτρους.

Ο θάνατος του ανθρώπου είναι η  φυσιολογική εξέλιξη της ζωής. Όλοι πεθαίνουμε. Οι πραγματικοί εχθροί είναι ο πρόωρος θάνατος, η αναπηρία, ο πόνος, η ανθρώπινη δυστυχία και η παράταση της προθανάτιας περιόδου.

Η πιθανότητα πρόωρου θανάτου ενός ανθρώπου έχει να κάνει και με την ευκολία πρόσβασης σε ευεργετικά και επιβλαβή προϊόντα και υπηρεσίες.

Οι άνθρωποι οδηγούνται εύκολα σε υγιείς και ανθυγιεινές επιλογές, αλλά συχνά αντιμετωπίζουν και πρόβλημα ρύπων του περιβάλλοντος, στη διαθεσιμότητα προϊόντων, φαρμάκων και υπηρεσιών.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ορίζει τον πρόωρο θάνατο ως θάνατο σε ηλικίες μικρότερες των 70 ετών.

Σε πολλές περιπτώσεις η μακροβιότητα είναι γενετικώς προκαθορισμένη. Υπολογίζεται ότι στο 10-25% έχει οικογενειακό χαρακτήρα που σημαίνει ότι συχνά το πόσο θα ζήσουμε είναι ήδη καθορισμένο από τη γέννησή μας.

Για τον εντοπισμό γενετικών συσχετίσεων με τη διάρκεια ζωής, έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος.

Έχουν εντοπισθεί αρκετές γενετικές παραλλαγές, αλλά ο μόνος τόπος που έχει αναμφίβολα σημασία σε όλο το γονιδίωμα σε πολλές ανεξάρτητες μετα-αναλύσεις είναι η απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE), όπου η παραλλαγή ApoE ε4 σχετίζεται με χαμηλότερες πιθανότητες να ζήσει κανείς πολλά χρόνια, αντίθετα με την παραλλαγή ApoE ε2 που χαρακτηρίζει τα μακροβιότερα άτομα. Ένα άλλο γονίδιο, το FOXO3 έχει αναδειχθεί ως ένα γεροπροστατευτικό γονίδιο που εμπλέκεται περίπλοκα στη γήρανση και την υγεία. Οι γενετικές παραλλαγές του FOXO3 συνδέονται με την ανθρώπινη μακροζωία, τους μειωμένους κινδύνους ασθενειών και γενικά την καλή υγεία.

Σύμφωνα με στοιχεία του 2020 το προσδόκιμο ζωής κατά τη γέννηση στην Ελλάδα αντιστοιχεί σε 81.2 χρόνια και είναι  ελαφρώς υψηλότερο από τον μέσο όρο για το σύνολο της ΕΕ (80.6).

Η διαφορά μεταξύ των φύλων όσον αφορά το προσδόκιμο ζωής είναι 5.1 χρόνια (78.6 για τους άνδρες, 83.7 για τις γυναίκες).

Δυστυχώς, η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης έχει επιβραδυνθεί τα τελευταία χρόνια.

Σημαντικός παράγοντας  αύξησης των πρόωρων θανάτων είναι η ατμοσφαιρική ρύπανση, αλλά λίαν επιβραδυντικός παράγοντας του αριθμού των πρόωρων θανάτων είναι η αύξηση της σωματικής δραστηριότητας. Έχει υπολογιστεί ότι στην Ελλάδα κάθε χρόνο 4.600 άνθρωποι ηλικίας 40 έως 74 ετών αποφεύγουν τον πρόωρο θάνατο μένοντας σωματικά δραστήριοι.

Το 2022 οι συνολικοί θάνατοι στη χώρα μας ήταν 107374, από τους οποίους οι 18607 (18.6%) ήταν πρόωροι, δηλαδή στην ηλικία 30-70 ετών.

Στην Ελλάδα οι δέκα κυριότερες αιτίες χαμένων ετών ζωής (συνδυασμός των θανάτων από κάθε αιτία με το προσδόκιμο ζωής) είναι οι εξής:

1. Ισχαιμική καρδιοπάθεια
2. ΑΕΕ (Εγκεφαλικά)
3. Καρκίνος πνευμόνων
4. Άνοια (Αλτσχάιμερ κτλ)
5. Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
6. Τροχαία
7. Καρκίνος παχέος εντέρου
8. Καρκίνος μαστού
9. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
10. Καρκίνος παγκρέατος

Όσον αφορά τις κυριότερες σωματικές και ψυχικές αιτίες για τα λεγόμενα Έτη με Αναπηρία που ζουν οι άνθρωποι στην Ελλάδα λόγω πάθησης, τραυματισμού κ.α., είναι κατά σειρά οι εξής:

1. Πόνοι στη μέση, στον αυχένα και άλλες μυοσκελετικές παθήσεις
2. Ημικρανία
3. Απώλεια ακοής
4. Μείζων κατάθλιψη
5. Αγχώδης διαταραχή
6. Πτώσεις
7. Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
8. Απώλεια δοντιών

Επομένως, η οποιαδήποτε φαρμακευτική θεραπευτική προσέγγιση για παράταση της ζωής θα πρέπει να έχει ως στόχους:

1. Tην αποφυγή (ή μείωση) των πρόωρων θανάτων
2. Τη μείωση (ή και εξάλειψη) των ετών με αναπηρία

Για την αποφυγή των πρόωρων θανάτων, είναι σαφές ότι η πλειονότητα αυτών, αν όχι το σύνολο, οφείλεται σε μη-μεταδοτικά νοσήματα. Αυτό καθιστά σημαντική την αλλαγή του τρόπου ζωής από την παιδική ακόμα ηλικία.

Διατροφή, σωματικό βάρος, κάπνισμα, κατάχρηση αλκοόλ, καθιστική ζωή είναι κάποιοι από τους σημαντικότερους παράγοντες αποφυγής πρόωρου θανάτου.

Όσον αφορά το δεύτερο στόχο, μελέτη σε 9,360 άτομα >60 ετών (Aging Ment Health 2023 Feb;27(2):217-229), έδειξε ότι οι ηλικιωμένοι δε θεωρούν τη μακροζωία πρωταρχικό στοιχείο ευτυχισμένης 3ης ηλικίας, αλλά:

• Την ακεραιότητα των σωματικών ικανοτήτων
• Τις βασικές αρχές της ευημερίας
• Τις θετικές προοπτικές
• Την ικανοποίηση από τη ζωή
• Τις διαπροσωπικές σχέσεις
• Τη συμμετοχή σε αποδοτικές δραστηριότητες
• Την οικονομική ασφάλεια

 

Φαρμακευτική θεραπεία

Τα γεροπροστατευτικά φάρμακα επιβραδύνουν τη γήρανση και προάγουν την υγιή μακροζωία σε πειραματόζωα. Αν και εκατοντάδες ενώσεις έχουν αποδειχθεί ότι παρατείνουν τη ζωή των εργαστηριακών οργανισμών-μοντέλων, οι κλινικές μελέτες σχετικά με πιθανούς γεροπροστατευτικούς παράγοντες είναι εξαιρετικά σπάνιες, ειδικά σε υγιείς ηλικιωμένους.

Η  ταξινόμηση των πιθανών γεροπροστατευτικών φαρμάκων με βάση τους μηχανισμούς με τους οποίους επηρεάζουν τη γήρανση είναι:

• Αντοξειδωτικά
• Ρυθμιστές πρωτεόστασης
• Καταστολείς της γονιδιωματικής αστάθειας
• Επιγενετικά φάρμακα
• Φάρμακα που διατηρούν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων
• Αναστολείς των οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με τη γήρανση
• Ορμετίνες
• Σενολυτικά/σενοστατικά
• Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
• Αντι-ινωτικοί παράγοντες
• Νευροτροφικοί παράγοντες
• Ανοσορυθμιστές.
• Πρεβιοτικά, μεταβιοτικά και εντεροσφαιρίδια.

Η ταυτοποίηση των ενώσεων που ενεργοποιούν το FOXO3 αντιπροσωπεύει μία από τις πιο άμεσες υποψήφιες προσεγγίσεις για την επέκταση της διάρκειας της υγείας σε ηλικιωμένους ανθρώπους.

Αυτές οι ενώσεις μπορούν να ταξινομηθούν ως φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων PI3K / AKT και ενεργοποιητών AMPK, αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά, μυοχαλαρωτικά και αναστολείς HDAC ή ως φαρμακοτρόφιμα, συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενών μεταβολιτών που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και διατροφή και δευτερογενείς μεταβολίτες συμπεριλαμβανομένων εκχυλισμάτων, πολυφαινολών και τερπενοειδών.

Άλλοι πιθανοί υποψήφιοι που δρουν σε ανάλογες οδούς σηματοδότησης περιλαμβάνουν τη ρεσβερατρόλη και άλλες πολυφαινόλες, τη ραπαμυκίνη, τη 2-δεοξυ-D-γλυκόζη και άλλους γλυκολυτικούς αναστολείς, την  ινσουλίνη και ενεργοποιητές της πρωτεϊνικής κινάσης, διεγέρτες της αυτοφαγίας, άλφα-λιποϊκό οξύ και άλλα αντιοξειδωτικά.

Ένα πολλά υποσχόμενα φάρμακο, γνωστό από 10ετίες, η μετφορμίνη, είναι πιθανόν να έχει θετικές επιδράσεις στη διάρκεια ζωής. Όλο και περισσότερα στοιχεία από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τον κίνδυνο πολλών ασθενειών και καταστάσεων που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των καρδιομεταβολικών διαταραχών, των νευροεκφυλιστικών νόσων, της χρόνιας φλεγμονής και της αδυναμίας. Η μετφορμίνη φαίνεται ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη ή επικουρική θεραπεία για ορισμένους τύπους καρκίνου. Επιπλέον, η μετφορμίνη προκαλεί αυτοφαγία ενεργοποιώντας το AMPK και μπορεί έτσι δυνητικά να χρησιμοποιηθεί για την επιμήκυνση καλής  υγείας με μηχανισμούς παρόμοιους με την όρμηση (Adv Exp Med Biol . 2020:1260:319-332).

Αλλά και άλλη πρόσφατη μελέτη στη Δανία (Br J Nutr  2021 Feb 14;125(3):260-265) έδειξε ότι η μακροχρόνια διαμονή σε περιβάλλον με επαρκή κάλυψη  ιωδίου μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη μακροζωία σε σύγκριση με την παραμονή σε περιβάλλον με ανεπάρκεια ιωδίου.

Και οι μελέτες συνεχίζονται….

Αν είναι επιτυχείς στην επίτευξη μακροζωίας, δεν είναι πολύ σαφές για το πόσο αυτό θα ωφελήσει συνολικά την ανθρωπότητα.

Πάντως, μέχρι τότε, είναι απαραίτητο να περιοριστούν οι πρόωροι θάνατοι και να εξασφαλιστεί ευτυχισμένη 3^η ηλικία.