Role of thyroid receptor β in cancer suppression

Οι υποδοχείς θυρεοειδικών ορμονών (TRs) είναι πρωτεΐνες που συνδέονται με τις θυρεοειδικές ορμόνες,(βασικά με την τριιωδοθυρονίνη-Τ3), για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.

Ανήκουν στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων και δρουν ως παράγοντες μεταγραφής εξαρτώμενοι από συνδέτη.

Υπάρχουν δύο κύρια γονίδια TR, το THRα και το THRβ.

Οι TRs εμπλέκονται σε ένα ευρύ φάσμα φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης  της ανάπτυξης, του μεταβολισμού και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.  Επίσης, βρίσκονται και στα μιτοχόνδρια, όπου μπορούν να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση και λειτουργία.

Ο β υποδοχέας θυρεοειδούς (TRβ) αναγνωρίζεται καλά ως καταστολέας όγκων σε πολλαπλούς συμπαγείς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του θυρεοειδούς, του μαστού, του παχέος εντέρου και του ήπατος. Η ογκοκατασταλτική  του δράση διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του ρόλου του ως παράγοντα μεταγραφής που, όταν δεσμεύεται από το συνδέτη του (θυρεοειδική ορμόνη Τ3), ρυθμίζει τα προγράμματα γονιδιακής έκφρασης που  ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση, απόπτωση και μετάσταση.

Οι βασικοί ογκοκατασταλτικοί ρόλοι του TRβ περιλαμβάνουν:

• Πρόκληση απόπτωσης και μείωση των επιθετικών φαινοτύπων του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των πληθυσμών καρκινικών βλαστικών κυττάρων και της επιβράδυνσης της ανάπτυξης του όγκου.
• Διαμόρφωση  δικτύων μεταγραφής που καταστέλλουν ογκογόνες οδούς όπως η οδός PI3K/Akt ενώ ενεργοποιούν την ογκοκατασταλτική σηματοδότηση όπως το JAK1/
• Αναστολή της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT), μια διαδικασία που χρησιμοποιούνται καρκινικά κύτταρα για να αποκτήσουν μεταστατικά χαρακτηριστικά, μειώνοντας τους δείκτες mt (όπως vimen tin, bs) και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τους επιθηλιακούς δείκτες (όπως E-cedrin). Αυτό μειώνει το δυναμικό μετάστασης.
• Καταστολή της έκφρασης του RUNX2, ενός κύριου παράγοντα μεταγραφής που προάγει την εξέλιξη του ΕΜΤ και του όγκου, εμποδίζοντας έτσι την κυτταρική μετανάστευση και εισβολή.
• Προώθηση της κυτταρικής επαναδιαφοροποίησης και αντιστροφής των επιθετικών φαινοτύπων του καρκίνου.
• Ενίσχυσητης ευαισθησίας στα χημειοθεραπευτικά σε σχετικούς καρκίνους, βελτιώνοντας τα αποτελέσματα της θεραπείας.

Η απώλεια ή η αποσιώπηση της έκφρασης του TRβ, μέσω γενετικών μεταλλάξεων ή επιγενετικών μηχανισμών, είναι συχνή στο θυρεοειδή και σε άλλους καρκίνους και σχετίζεται  με την εξέλιξη της νόσου. Ιδιαίτερα, στον αναπλαστικό καρκίνο του θυρεοειδούς, η ενεργοποίηση ή η αποκατάσταση της έκφρασης TRβ μειώνει τους επιθετικούς φαινότυπους της νόσου.

Η αποκατάσταση ή ενεργοποίηση του TRβ μέσω θυρεοειδικών ορμονών ή εκλεκτικών αγωνιστών έχει δείξει πολλά υποσχόμενα προκλινικά και ορισμένα κλινικά οφέλη στην επιβράδυνση της ανάπτυξης του όγκου και στη βελτίωση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Συμπερασματικά, ο TRβ δρα ως κλασικός καταστολέας όγκων διατηρώντας τη φυσιολογική ταυτότητα των κυττάρων, καταστέλλοντας την ογκογονική σηματοδότηση και μειώνοντας τις διαδικασίες που οδηγούν σε μετάσταση σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου. Αυτό τον καθιστά πιθανό διαγνωστικό δείκτη και θεραπευτικό στόχο στη διαχείριση του καρκίνου.