Φαρμακευτική θεραπεία του διαβήτη2

                                                  Θεραπεία του Διαβήτη2
Η αντιμετώπιση της υπεργλυχαιμίας στους διαβητικούς ασθενείς στοχεύει στην ελαχιστοποίηση ή και στην αποφυγή των επιπλοκών του διαβήτη (μικρο- και μακροαγγειοπάθεια, νεφροπάθεια κτλ) και περιλαμβάνει τη θεραπευτική ιατρική διατροφή, συμβουλές για σωματική άσκηση, εκπαίδευση αυτοδιαχείρησης του σακχάρου και τέλος φαρμακευτική αγωγή. Λόγω της φύσης του νοσήματος η θεραπεία πρέπει να είναι απαραιτήτως εξατομικευμένη και προσαρμοσμένη στις ιδιαιτερότητες της καθημερινότητας του κάθε ασθενούς. Η θεραπευτική προσέγγιση γίνεται βήμα – βήμα και πάντοτε πρέπει να ξεκινά με αλλαγή του τρόπου ζωής, που είναι και η πρώτη παρέμβαση για την πρόληψη αλλά και την αντιμετώπιση του πρωτοδιαγνωσθένοντος σακχαρώδους διαβήτη. Τόσο στην πρόληψη, στην πρωτοδιάγνωση αλλά και μετά την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής, ο βασικός μας στόχος είναι και παραμένει η διατήρηση της ενδογενούς παγκρεατικής έκκρισης ινσουλίνης για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Αυτό που θα πρέπει να γνωρίζουμε πριν συστήσουμε αντιδιαβητική αγωγή είναι ότι υπάρχει σημαντική ετερογένεια στη θεραπευτική ανταπόκριση που εξαρτάται από:
o Σωματικό βάρος, διάρκεια διαβήτου, αρχικά επίπεδα σακχάρου και Α1Hbc, c-πεπτίδιο, λιπιδαιμικό προφίλ, ποσοστό σωματικού λίπους
o Ηλικία, φύλο, φυλή, μορφωτικό και κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο.
o Υπαρξη νοσημάτων που σχετίζονται ή και όχι με το διαβήτη, καθώς και το ψυχολογικό υπόστρωμα και η αποδοχή ή όχι της χρόνιας αυτής νόσου.
Είναι π.χ γνωστό ότι χαμηλά αρχικά επίπεδα ενδογενούς χοληστερόλης αποτελούν καλό προγνωστικό στοιχεία για τη μελοντική θεραπευτική ανταπόκριση. Αντίθετα, υψηλά αρχικά επίπεδα τριγλυκεριδίων είναι κακό προγνωστικό στοιχείο και συνήθως στα 3 χρόνια απαιτούνται συνδυαστικές θεραπείες για την επίτευξη καλής γλυχαιμικής ρύθμισης.
ΔΙΑΙΤΑ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ.
Η απώλεια βάρους και ιδιαίτερα του σπλαχνικού (κοιλιακού) λίπους μειώνει την αντίσταση και άρα τις ανάγκες σε ενδογενή ή εξωγενή ινσουλίνη, η δε άσκηση και η αύξηση της μυικής μάζας βελτιώνουν τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στην περιφέρεια. Παράλληλα για να αυξηθεί η δραστικότητα της ινσουλίνης θα πρέπει να ενθαρρύνεται η κατανάλωση τροφών με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη, πλούσιων σε αντιοξειδωτικά και φυτικές ίνες και πτωχών σε κεκορεσμένα λιπαρά. Παρότι, μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών πετυχαίνουν τους γλυκαιμικούς στόχους για μεγάλο χρονικό διάστημα μόνο με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις, η συμβολή τους είναι πολύ σημαντική, γιατί μειώνεται η ποσότητα και η δόση των φαρμάκων που χρειάζονται οι ασθενείς. Περισσότερα για το θέμα αυτό μπορείτε να δείτε στα ειδικά κεφάλαια του ιστότοπού μας.
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
Το επόμενο βήμα σην αντιμετώπιση των διαβητικών ασθενών είναι η χορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων. Συχνά ξεκινάμε με μονοθεραπεία αλλά τελικώς οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται συνδυασμό φαρμάκων.
Τα αντιδιαβητικά φάρμακα εκτός της ινσουλίνης χωρίζονται σε τρεις μεγάλες κατηγορίες:
 • Στους ευαισθητοποιητές ινσουλίνης που βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη
 • Σε αυτά που αυξάνουν την έκκριση της ενδογενούς ινσουλίνης
 • Σε αυτά που αυξάνουν ή μιμούνται τη δράση των ινκρετινών, μία νέα και πολύ αποτελεσματική κατηγορία φαρμάκων για την αντιμετώπιση του διαβήτη 2.
Αναλυτικότερα:
1) ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΤΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ
α) Διγουανίδια ( μετφορμίνη).
Πρόκειται για το παλαιότερο αλλά και πλέον αποτελεσματικό φάρμακο σήμερα, τουλάχιστον όσον αφορά τη σχέση κόστους-αποτελέσματος. Είχε σχεδόν εγκαταληφθεί για πολλά χρόνια από τη θεραπευτική λόγω κάποιων περιπτώσεων γαλακτικής οξέωσης, αλλά κυρίως λόγω της έλλειψης εμπορικού ενδιαφέροντος και επομένως λόγω διακοπής την προώθησής του στη συνταγογραφία.
Σήμερα, είναι η πρώτη επιλογή ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με όλα τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα και την ινσουλίνη. Η κύρια δράση της είναι ότι μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και τις ανάγκες σε ινσουλίνη και σε μικρότερο βαθμό αναστέλλει και την απορρόφηση των υδατανθράκων στο λεπτό έντερο. Είναι ευγλυκαιμικός παράγων μειώνει δηλαδή το σάκχαρο αίματος χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμία και έχει το πλεονέκτημα να βοηθά στην απώλεια βάρους. Είναι φάρμακο με μακροχρόνια εμπειρία στη χρήση του και με ήπιες παρενέργειες κυρίως γαστρεντερικές διαταραχές (στο 30% των περιπτώσεων), οι οποίες γίνονται ηπιότερες στην πορεία του χρόνου και σπάνια οδηγούν σε διακοπή του φαρμάκου. Με τη χορήγησή της επιτυγχάνεται μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης 1%-1.5%. H μετφορμίνη, εκτός από την ευνοϊκή επίδραση στο σάκχαρο, έχει δειχθεί ότι μειώνει την LDL και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει ελαφρώς την HDL χοληστερόλη, δράσεις λίαν επιθυμητές, ειδικά στους διαβητικούς. Συνιστάται αποφυγή χορήγησής του σε ασθενείς με νεφρική, σοβαρή ηπατική και καρδιακή ανεπάρκεια και σε περίπτωση κατάχρησης αλκοόλ, λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης. Με προσοχή πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς άνω των 80 ετών. Αμφιλεγόμενη είναι η ανάγκη διακοπής 2 ημέρες προ της χορήγησης ενδοφλέβιου σκιαγραφικού. Πρόσφατα μελέτες αναφέρουν πιθανή δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 μετά από πολυετή θεραπεία με μετφορμίνη.
β) Θειαζολινεδιόνες (πιογλιταζόνη)
Από την πολλά υποσχόμενη κατηγορία των θειαζολινεδιονών λόγω σοβαρών παρενεργειών κυκλοφορεί προς το παρό μόνο η πιογλιταζόνη. Χορηγείται ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφουνυλουρίες και ινσουλίνη. Είναι φάρμακο που αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και στο ήπαρ αλλά και στους σκελετικούς μυς. Είναι πολύ αποτελεσματικό στη ρύθμιση του σακχάρου, παρότι προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους. Λόγω κατακράτησης υγρών μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή κάμψη και μειώνει την οστική πυκνότητα με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου καταγμάτων. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών της ουροδόχου κύστεως μετά από συνεχή αγωγή για περισσότερα από 2 χρόνια. Επίσης, αυξάνει την LDL αλλά ευτυχώς και την HDL χοληστερόλη.
2) ΕΚΚΡΙΤΙΚΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ
α) Σουλφονυλουρίες
Από τις παλαιότερες κατηγορίες φαρμάκων. Συνδέονται με ειδικό υποδοχέα στα β-κύτταρα του παγκρέατος και προκαλούν παρατεταμένη έκκριση ινσουλίνης ανεξαρτήτως των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. Είναι ισχυρά φάρμακα και προκαλούν μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης 1%-2%. Το μειονέκτημά τους, σε σχέση με τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων, είναι ότι η δράση τους εξαντλεί το πάγκρεας και μετά από 10 έως 15 έτη παρατηρείται αστοχία δράσης. Προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους και το σημαντικότερο, λόγω της παρατεταμένης δράσης τους, βαριές υπογλυκαιμίες (4πλάσια συχνότητα), οι οποίες μπορεί να είναι και επικίνδυνες, κυρίως για τους ηλικιωμένους. Υπογλυχαιμίες παρατηρούνται ακόμα όταν συγχορηγούνται με μετφορμίνη. Συνιστάται επομένως προσοχή στη χορήγησή τους και προτίμηση στα σκευάσματα με τις πιο ήπιες παρενέργειες. Πρέπει να χορηγούνται με μεγάλη προσοχή και τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια.
β) Γλινίδες
Διεγείρουν, όπως και οι σουλφονυλουρίες, την έκκριση ινσουλίνης, αλλά η έκκριση αυτή είναι γλυκοζοεξαρτώμενη (επίπεδα γλυκόζης άνω των 90 mg/dl). Έχουν δικό τους υποδοχέα στα β- κύτταρα και η έκκριση ινσουλίνης που προκαλούν είναι μικρή και διαρκεί μόνο λίγες ώρες. Είναι λοιπόν ήπια φάρμακα και η χρησιμότητά τους περιορίζεται στη μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με ήπιο διαβήτη.
3) ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΙΜΟΥΝΤΑΙ Ή ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ
α) Μιμητικά ινκρετινών.
Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που παράγονται από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά τη λήψη τροφής και επηρρεάζουν την κινητικότητά του, αλλά και την έκκριση των παγκρεατικών ορμονών. Ο κύριος εκπρόσωπος των ινκρετινών ο GLP-1 μειώνει τα επίπεδα του σακχάρου του αίματος με τρεις μηχανισμούς:
  • Καθυστερεί την κένωση του στομάχου και προκαλεί πρώιμο αίσθημα κορεσμού, οπότε μειώνεται η πρόσληψη τροφής
  • Βελτιώνει την γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα του παγκρέατος
  • Αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος. Απαραίτητη προϋπόθεση βέβαια είναι να υπάρχουν λειτουργικά β-κύτταρα.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα που κυκλοφορούν εξανετίδη και λιραγλουτίδη είναι ανάλογα του GLP-1 και μιμούνται τις δράσεις του. Μπορούν να δοθούν σαν μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρίες. Είναι ενέσιμα σκευάσματα για υποδόρια χρήση, που χορηγούνται δύο και μία φορά την ημέρα αντίστοιχα. Σύντομα πρόκειται να κυκλοφορήσει και στην Ελλάδα εβδομαδιαίο σκεύασμα που αναφέρεται ότι έχει άριστα αποτελέσματα και αναμένεται να αυξήσει τη συμμόρφωση των ασθενών και την προθυμία να ξεκινήσουν ενέσιμη αγωγή. Οι παρενέργειες είναι συνήθως ναυτία και αίσθημα κορεσμού που υποχωρούν με το χρόνο, η δε πιθανότητα υπογλυκαιμίας είναι εξαιρετικά σπάνια. Μεγάλο πλεονέκτημα αποτελεί η εντυπωσιακή απώλεια βάρους, που παρατηρείται κυρίως με τη λιραγλουτίδη.

β) Γλιπτίνες (Αναστολείς του DPP-4)
Νέα και πολλά υποσχόμενη κατηγορία αντιδιαβητικών δισκίων. Αναστέλουν το ένζυμο DPP-4, που διασπά ταχύτατα το GLP-1. Αυξάνουν επομένως τη διάρκεια δράσης του ενδογενούς GLP-1. Αναφέρεται ότι η μακροχρόνια χορήγησή τους οδηγεί σε αναγέννηση των παγκρεατικών β-κυττάρων, γεγονός που μένει να αποδειχτεί. Πλεονέκτημα αποτελεί το δοσολογικό τους σχήμα που είναι άπαξ ημερησίως σε μονοθεραπεία και ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη σε ένα σκεύασμα για την περίπτωση συγχορήγησης. Μπορούν να χορηγηθούν με όλες τις κατηγορίες αντιδιαβητικών εκτός από τα μιμητικά ινκρετινών, όπως είναι κατανοητό. Πρόσφατα εγκρίθηκε και η συγχορήγησή τους με ινσουλίνη. Τα αποτελέσματά τους στην επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων είναι άριστα και ουσιαστικά, αποτελούν το δεύτερο φάρμακο επιλογής μετά τη χορήγηση μετφορμίνης ή το πρώτο όπου δεν μπορεί να χορηγηθεί αυτή. Οι γλιπτίνες δεν επηρρεάζουν το σωματικό βάρος. Οι παρενέργειές τους ρινική συμφόρηση, πονοκέφαλος, διάρροια και πόνος στις αρθρώσεις είναι ήπιες και σχεδόν ποτέ δεν οδηγούν σε διακοπή αγωγής.

4) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ Α-ΓΛΥΚΟΣΙΔΑΣΗΣ
Η ακαρβόζη είναι μία ήπια φαρμακευτική ουσία, που ανταγωνίζεται την α-γλυκοσιδάση και άρα ελαττώνει τη διάσπαση των δι- και πολυσακχαριτών στο λεπτό έντερο με επακόλουθο την καθυστέρηση της απορρόφησής τους. Ενώ έχει πτωχά αποτελέσματα στο διαβήτη προκαλεί έντονη κοιλιακή δυσφορία, μετεωρισμό και διάρροιες, γεγονός που περιορίζει στο ελάχιστο τη χρησιμότητά της στην κλινική πράξη.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ 2
Η θεραπεία με ινσουλίνη ήταν έως τώρα σχεδόν αναπόφευκτη για τους περισσότερους ασθενείς μετά την εξάντληση των παγκρεατικών β-κυττάρων από τη μακροχρόνια αγωγή με σουλφονυλουρίες (αστοχία αντιδιαβητικών δισκίων). Η καλύτερη κατανόηση από τους γιατρούς και τους ασθενείς της παθοφυσιολογίας του διαβήτη 2, οι προσπάθειες που στοχεύουν κυρίως στην αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και η ευρύτερη χρήση των φαρμάκων που συντηρούν την παγκρεατική έκκριση αναμένεται να αλλάξουν το τοπίο μετά από μερικά χρόνια.
Ούτως ή άλλως η ινσουλινοθεραπεία αποτελεί αγωγή επιλογής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και κατά τη διάρκεια νοσηλείας για οξέα στεφανιαία και αγγειακά συμβάματα, σοβαρές λοιμώξεις και χειρουργικές επεμβάσεις.
Στη δεκαετία του 2000-2010 έγιναν δύο πολύ σημαντικές καινοτομίες στην ινσουλινοθεραπεία. Η μία ήταν η παραγωγή των αναλόγων ινσουλίνης με άλλη φαρμακοκινητική από τις παλιές ινσουλίνες, που μας δίνουν τη δυνατότητα να μιμηθούμε καλύτερα την ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης και να πετύχουμε καλύτερη ρύθμιση με λιγότερες και ηπιότερες υπογλυκαιμίες. Η δεύτερη που έληξε άδοξα ήταν η κυκλοφορία της εισπνεόμενης ινσουλίνης που μετά από 6μήνες αποσύρθηκε όταν φάνηκε να προκαλεί καρκίνο πνεύμονος.
Τα ανάλογα ινσουλίνης είναι
α) τα ανάλογα με μακρά διάρκεια δράσης που μιμούνται τη βασική έκκριση ινσουλίνης (glargine και detemir). Αρχίζουν να δρουν στις 2 ώρες περίπου και μετά παρουσιάζουν plateau που διαρκεί περίπου 16 με 20 ώρες. Προκαλούν σπάνια και ήπια επεισόδια υπογλυκαιμίας σε σχέση με την NPH και έχουν σαφώς μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν για την glargine πολύ υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα του IGF1 με αυξημένη πιθανότητα κακοηθειών και επιβάρυνση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.
β) Τα ταχείας διάρκειας δράσης ανάλογα, που μιμούνται τη μεταγευματική αιχμή της ινσουλίνης. Λόγω της άμεσης έναρξης της δράσης τους χορηγούνται αμέσως πριν το γεύμα.
γ) Τα πρωταμινικά ανάλογα με ενδιάμεση διάρκεια δράσης.
Υπάρχουν λοιπόν σαν επιλογές τα έτοιμα μείγματα πρωταμινικών και ελεύθερων αναλόγων (70/30, 75/25 και 50/50) που δίνονται δύο ή τρείς φορές την ημέρα. Προτιμώνται για τους ασθενείς με σχετικά σταθερά γεύματα, που δεν κινδυνεύουν να πάθουν υπογλυκαιμίες.
Υπάρχει και ο συνδυασμός αναλόγου βασικής ινσουλίνης σε μία προ του ύπνου ένεση με δύο ή τρείς ενέσεις ταχείας δράσης αναλόγου με τα γεύματα. Είναι αυτός που πλησιάζει κατά πολύ την φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης και απαλλάσει τον διαβητικό από το προ του ύπνου snack, από τις νυκτερινές υπογλυκαιμίες και ταυτόχρονα του ρυθμίζει καλά το πρωινό σάκχαρο και του παρέχει ελευθερία ως προς τις ώρες λήψης των γευμάτων.
Στους περισσότερους ασθενείς η προσθήκη μετφορμίνης μειώνει τις ανάγκες σε μονάδες ινσουλίνης. Η δράση αυτή φαίνεται ότι ενισχύεται σημανικά με τη συγχορήγηση αναστολέων του DPP4 (γλιπτίνες).
Τέλος φαίνεται ότι ένα πολύ αποτελεσματικό σχήμα πριν ακόμα εξαντληθεί το πάγκρεας είναι ο συνδυασμός μίας βασικής προ του ύπνου ινσουλίνης, που ρυθμίζει το πρωινό σάκχαρο, με συνδυασμό μετφορμίνης και γλιπτίνης στα κύρια γεύματα που ρυθμίζουν το μεταγευματικό σάκχαρο.
Γιατροί και ασθενείς με διαβήτη στη μακροχρόνια συνεργασία μας για τη ρύθμιση του σακχάρου θα πρέπει να μην ξεχνάμε ποτέ τον πολύ σημαντικό ρόλο της επίτευξης και διατήρησης χαμηλού σωματικού βάρους και καλής φυσικής κατάστασης με άσκηση και δίαιτα. Αυτά φαίνεται άλλωστε ότι μειώνουν περισσότερο από την όποια φαρμακευτική αγωγή τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών που είναι και το τελικό ζητούμενο.

Τελικά συμπεράσματα για τον κλινικό γιατρό και τον ενημερωμένο ασθενή
• Η μετφορμίνη είναι η καλύτερη 1η επιλογή στη θεραπεία του διαβήτη2.
• Οι σουλφονυλουρίες μακράς δράσης πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
• Οι υπογλυχαιμίες είναι πολύ πιο επικίνδυνες από τις υπεργλυχαιμίες.
• Γενικώς, ένας θεραπευτικός στόχος για Α1Ηbc έως 7% καλύπτει τους περισσότερους ενήλικες ασθενείς. Χαμηλότερα επίπεδα είναι σκόπιμο να επιδιώκουμε σε νεαρότερους ασθενείς όταν δεν έχουν άλλη συνοσηρότητα, για την αποφυγή διαβητικής νεφροπάθειας.
• Ολες οι μονοθεραπείες με αντιδιαβητικά δισκία αναμένεται να μας δώσουν ένα μέσο όφελος μείωσης κατά 1% της Α1Hbc.
• Η προσθήκη μιας ακόμα ουσίας μπορεί να αυξήση το όφελος αυτό ακόμη κατά 1% επιπλέον.
• Η δίαιτα και η άσκηση προσφέρουν στο διαβητικό πολλά ευνοϊκά αποτελέσματα (και σε πολλά επίπεδα), αλλά σπάνια μειώνουν την Α1Ηβ περισσότερο από 1%.
• Δυστυχώς, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για το ποια θεραπεία είναι η καλύτερη στην πρόληψη μειζώνων επιπλοκών του διαβήτη και απομάκρυνσης του ενδεχόμενου πρόωρου θανάτου, αλλά φαίνεται ότι τους λιγότερους κινδύνους έχει η μονοθεραπεία με μετφορμίνη και τους περισσότερους η μονοθεραπεία με ινσουλίνη.